Kisspeptín bol objavený v roku 1996. Jeho fyziologický význam sa ukázal, keď vedci zistili, že kisspeptín funguje tak, že sa viaže na svoj receptor KISS1R a aktivuje ho. Signálna dráha KISS1R sa považuje za dôležitý upstream regulátor osi hypotalamus-hypofýza-gonáda.
Štúdie ukázali, že nepretržité podávanie kisspeptínu môže obnoviť pulzujúcu sekréciu luteinizačného hormónu, čo naznačuje, že upstream KISS1R môže byť lepším cieľom na liečbu reprodukčných chorôb. Ukázalo sa, že podávanie KP-10 je účinné pri liečbe reprodukčných porúch na zvieracích modeloch, ale tento endogénny ligand je ľahko metabolicky degradovaný. Preto je vývoj účinnejších a stabilnejších agonistov zameraných na KISS1R súčasným zameraním výskumu. Aby sa prekonala degradácia a rýchle odstraňovanie kisspeptínu v tele, medicínski chemici vyvinuli analógy kisspeptínu-10, ako je TAK-448. Tieto zlúčeniny vykazujú lepšiu biologickú aktivitu a dlhšie trvanie účinku ako kisspeptín.
Táto štúdia objavila kritickú úlohu periférnej slučky KISS1R pri aktivácii receptora. Toto zistenie bolo potvrdené simuláciami molekulárnej dynamiky a štúdiami funkčných mutácií. Štúdia odhalila dôvod, prečo je TAK-448 lepšia ako KP-10 v účinnosti aktivácie, čím poskytuje základ pre racionálnu optimalizáciu analógov KP-10. Okrem toho oblasť TM6 KISS1R vykazuje jedinečnú uhlovú odchýlku na mediálnej strane receptora v porovnaní s inými receptormi spojenými s Gq. Toto je pozoruhodná vlastnosť pri spájaní KISS1R s proteínmi Gq. Štúdia ďalej navrhla dôležitosť oblasti receptora TM5-ICL3-TM6 v downstream Gq spojení. KP-10 a TAK{12}} prijímajú podobné konformácie vo vrecku KISS1R viažucom ligand. Ich väzbové režimy odhaľujú, že špecifické zvyšky majú dôležité účinky na rozpoznávanie ligandu a aktiváciu receptora.
Vyššie uvedené štrukturálne štúdie položili základ pre skúmanie molekulárneho mechanizmu rozpoznávania peptidového ligandu KISS1R, aktivácie receptora a jeho spojenia s proteínom Gq. Tieto štrukturálne a funkčné výsledky výskumu poskytujú pohľad na výzvy v oblasti reprodukcie a liečby rakoviny.
